3.3.1. Андрогенотерапия при Ж/М-транссексуализме

Трудностей с гормонотерапией (андрогенотерапией) при Ж/М-транссексуализме, как правило, не возникает. Больные сами приходят к эндокринологу за назначением лечения, поскольку понимают, что источника мужских половых гормонов у них в организме нет. Лечение обычно начинается за несколько лет до проведения хирургической коррекции гениталий, ряд пациентов вообще останавливаются только на данном этапе терапии, не проводя хирургическую коррекцию гениталий. Впоследствии пациенты с транссексуализмом тщательно следят за регулярностью инъекций, боясь исчезновения мужского фенотипа, однако, если это происходит не под контролем врача, часто развиваются побочные эффекты, связанные либо с передозировкой (угри, отеки, нарушение липидного обмена), либо с недостаточной дозой вводимого препарата (у пациентов с гонадэктомией — ожирение, остеопения и остеопороз).

Несмотря на наличие определенного, хоть и небольшого, выбора андрогенных препаратов (пероральные, накожные и внутримышечные формы), у пациентов с транссексуализмом ЕДИНСТВЕННОЙ ЭФФЕКТИВНОЙ ФОРМОЙ ЯВЛЯЮТСЯ ВНУТРИМЫШЕЧНЫЕ ПРЕПАРАТЫ! До последнего времени на российском рынке были представлены только один препарат Сустанон-250 (Огgапоп) и его лицензионная форма Омнадрен-250 (Роlfа) — смесь эфиров тестостерона с разными фармакокинетическими свойствами, который является достаточно эффективным препаратом, но обладающим рядом побочных эффектов:

— повышение уровня тестостерона выше супрафизиологического уровня в 1-ю неделю после введения, что сопровождается резким усилением либидо, появлением угрей, агрессивностью и перепадами настроения, у ряда пациентов — повышением гематокрита;

— слишком частая потребность в инъекциях — от 2 до 4 раз в месяц. С появлением нового пролонгированного беспикового андрогенного препарата Небидо (schering) все пациенты с транссексуализмом должны быть переведены на его применение.

Подбирать дозу любого андрогенного препарата (Сустанон-250, Омнадрен-250, Небидо) в каждом случае необходимо индивидуально, под контролем уровня гормонов (ЛГ, тестостерона) в плазме крови, потому что, как показали наши исследования препаратов Сустанон-250 и Омнадрен-250, время выведения препарата из организма индивидуально и колеблется в широких пределах (от 1 до 5 нед.), а назначение неадекватной дозы может приводить к возникновению нежелательных побочных эффектов, указанных в табл. 17.

Основа методики гормонально-терапевтического мониторинга с использованием иммуно-ферментного определения гормонов в плазме крови состоит в следующем:

— определение базального уровня спектра гормонов в плазме крови (иммуноферментный метод): ЛГ, ФСГ, эстрадиола, тестостерона, 17-ОПК, кортизола, пролактина;

— выявление динамических изменений и соотношений показателей тестостерона, ЛГ при проведении андрогенотерапии. Препарат Сустанон-250 вводился однократно в дозе 250 мг. Концентрацию тестостерона в плазме крови измеряли непосредственно перед введением препарата, через 1 день, через 1, 2, 3, 4 нед. после введения препарата. Определение концентрации препарата осуществляли методом иммуноферментного анализа

с использованием наборов и в соответствии со стандартами ВОЗ. Согласно описанию методики и применяемых реактивов, точность определения концентраций этим способом при проведении 3-летних исследований составляет ±15 %. Всего было обследовано 65 больных.

Цель проводимого исследования состояла в следующем:

— выявить усредненную временную зависимость концентрации тестостерона в плазме крови после однократного введения масляного раствора пролонгированного препарата тестостерона — Сустанона-250 (в дозе 250 мг);

— выделить различные группы больных в соответствии с динамикой снижения концентрации тестостерона в плазме крови;

— в соответствии с показанными закономерностями обосновать необходимость мониторинга концентрации тестостерона в начале андрогенотерапии.

В свою очередь, это способствует оптимальной кратности введения андрогенов у каждого конкретного больного, что помогает максимально избежать нежелательных побочных эффектов в результате передозировки препарата либо вследствие резкого падения концентрации тестостерона.

На рис. 5 представлено распределение обследованных больных по значениям концентрации тестостерона через разные промежутки времени после введения препарата.

На этих гистограммах по оси абсцисс отложены значения концентрации тестостерона, по оси ординат — число больных. Каждый столбец гистограммы своим основанием покрывает интервал значений концентрации на оси абсцисс. Высота столбца (по оси ординат) соответствует числу больных, у которых концентрация тестостерона лежит в этом интервале концентраций. Там же обозначены для каждой гистограммы среднее значение концентрации и интервал в одну стандартную ошибку измерения (15 %) влево и вправо от среднего значения.

Зависимость концентрации тестостерона от времен каждого конкретного больного может быть представлена в виде плавной кривой на графике (рис. 6). Однако такое представление является довольно условным из-за низкой точности измерения концентраций тестостерона применяемым методом (±15 %) и малого числа измерений.

Построение графиков проводили путем проведения плавной кривой по 5 точкам, соответствующим времени (1 день, 1, 2, 3 и 4 нед.) после введения препарата. Способ проведения такой кривой не слишком сильно влияет на точность построения из-за низкой точности самих результатов измерения. При компьютерной обработке важно, например, рекомендовать квадратичную интерполяцию по трем соседним точкам или с применением полиномов более высокой степени.

Затемненным фоном обозначена область, внутри которой концентрация отличается от средней по всем обследованным больным не более чем на 1 стандартную ошибку измерения (±15 %). Для построения графиков выбирались данные, в основном значительно отличающиеся от средних величин.

Представленные данные показывают следующее. Характерный вид кривых на рис. 6 может быть существенно различным для разных больных. Примером этого являются кривые № 10 и 2.

Кривая № 10 лежит выше верхней границы области с отклонением в 1 стандартную ошибку измерения от средних концентраций, в то время как кривая № 2 лежит ниже этой области.

Кривая № 7 демонстрирует резкое падение концентрации в 1-ю неделю после введения препарата. Кривые № 18 и 13, наоборот, показывают практическое постоянство концентрации в 1-ю неделю. Однако, учитывая низкую точность измерения концентрации (±15 %), следует признать, что различия характера кривых на рис. 6 не могут считаться бесспорными. Скорее их можно считать косвенным подтверждением того, что зависимость концентрации тестостерона от времени после введения препарата не может описываться универсальной для всех больных кривой, а имеет индивидуальный для каждого больного характер.

129 Более достоверное подтверждение этого факта следует из анализа гистограмм на рис. 5. Гистограммы А,

Б, В, соответствующие времени 1 день, 1 и 2 нед. после введения препарата, показывают измеренные значения концентраций и группируются в области среднего значения. При этом число измерений, отличающихся от среднего значения менее чем на 1 стандартную ошибку измерения, составляет 85 % для гистограммы Б, 88 % для гистограммы В.

Гистограмма Г, соответствующая 3 нед. после введения препарата, показывает, что 89 % группируется в узком диапазоне вблизи среднего значения, однако имеется группа, включающая в себя 11% измерений, для которых показатели существенно ниже среднего значения.

Гистограмма Д, соответствующая 4 нед. после введения препарата, показывает, что всего 43 % измерений лежит рядом со средним значением (ближе, чем на 1 стандартную ошибку измерения). 57 % измерений отличается от среднего значения более чем на 1 стандартную ошибку измерения.

Эти результаты показывают, что при большом времени после введения препарата (3—4 нед.) наблюдается значительный разброс результатов измерения концентрации для разных больных. Их отклонения от средней концентрации могут в несколько раз превышать 1 стандартную ошибку измерения.

Таким образом, при большом времени после введения препарата (3-4 нед.) использование универсальной, усредненной зависимости концентрации от времени приводит к значительным ошибкам в оценке концентрации тестостерона, что чревато возникновением грубых ошибок в дозировке при повторном введении препарата. Выходом из этого положения следует признать необходимость предварительного измерения для каждого больного индивидуальной зависимости концентрации тестостерона от времени после введения препарата и использование этой зависимости при дальнейшем лечении больного.

Следует отметить следующее обстоятельство. Методом, позволяющим абсолютно достоверно разделить эффект воздействия введенного извне тестостерона, является использование радиоактивной метки, которой помечается введенный извне препарат. С другой стороны, примененный нами метод дает представление об изменении динамики суммарного (эндогенного и введенного извне) тестостерона, что обеспечивает достаточно высокую достоверность конечных результатов.

3.3.1.1. Эффекты андрогенотерапии при Ж/М-транссексуализме

Мы наблюдали 450 больных Ж/М-транссексуализмом. У 50 больных было проведено полное гормональное обследование. Все больные получали андрогенотерапию сроком от 1 мес. до 4 лет и были разделены на две группы: 1-я группа — больные, которым не была проведена хирургическая смена пола; 2-я группа — больные с хирургической сменой пола или на различных ее этапах. Необходимо отметить, что 2-я группа была неоднородна и в свою очередь была разделена на две подгруппы: больные, которым проведена односторонняя овариэктомия, и больные с двусторонней овариэктомией.

Все пациенты получали пролонгированный препарат Сустанон-250, который вводили в дозе 1 мг внутримышечно 1 раз в 2-5 нед.

Эффект от введения андрогенов начинал проявляться уже через 2-3 нед. после 1-й инъекции препарата: значительно усиливалось либидо, повышалась физическая активность, происходило огрубение голоса, начинало появляться оволосение на верхней губе (рис. 7).

Прекращение менструальной функции происходило в сроки от 1 до б мес. (60 % — после 1-й инъекции, 20 % — после 5-6-й инъекции), хотя при адекватно подобранной дозе менструации должны прекращаться после 1-й инъекции.

У 8 пациентов через б мес. после начала терапии мы наблюдали гипертрофию клитора до 4-5 см (рис. 8). Через год после начала приема андрогенов у всех пациентов с Ж/М-трансексуализмом отмечались

хорошие вирилизирующий и маскулинизирующий эффекты: увеличение мышечной массы, рост волос на лице и теле, увеличение размеров ноги (это связано с анаболическим действием андрогенов на мышечную ткань). У ряда пациентов отмечается значительное уменьшение грудных желез, позволяющее в дальнейшем обойтись без мастэктомии. (Рис. 9)

Было отмечено, что нет различий в дозе получаемого препарата, что отражается в сохранении индивидуального срока введения препарата (все пациенты получают 1 мл, содержащий 1 мг активных веществ в виде эфиров тестостерона) до и после реконструктивной операции, т. е. удаление одного или даже обоих яичников не изменяет чувствительности рецепторов к анд-рогенам, что объясняется тем, что введение андрогенов еще до операции «отключает» функцию яичников.

У 2 пациентов, которым была произведена двусторонняя овариэктомия, мы наблюдали развитие тяжелого посткастрационного синдрома, трудно поддающегося лечению, который сопровождался слабостью, головной болью, отечностью, снижением настроения, ощущениями жара, озноба и перебоев в работе сердца, колебаниями артериального давления. Необходимо отметить, что у этих пациентов андрогенотерапия не проводилась до операции, а назначение ее после операции, уже

Рис. 7. Пациент С., 30 лет. На фоне андрогенотерапии отмечается увеличение мышечной массы, рост волос на лице, туловище, конечностях, исчезновение жировой ткани в области живота и бедер. Гипертрофия