Кселода (табл. п. плен. о. 500 мг № 120) Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд Швейцария
Противоопухолевый препарат для приема внутрь, производное фторпиримидина карбамата.In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом. In vivo активируется в ткани опухоли и, превращаясь в 5-фторурацил (5-ФУ), оказывает селективное цитотоксическое действие. Образование 5-ФУ происходит в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы, что, таким образом, сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма. В результате селективной активации содержание 5-ФУ в опухоли значительно превышает его уровни в здоровых тканях.Для изучения селективного превращения капецитабина в опухоли было проведено фармакокинетическое исследование, сравнивавшее концентрации капецитабина в опухоли, здоровой ткани и плазме больных раком поперечноободочной и прямой кишки. После приема капецитабина внутрь (в дозе 1255 мг/м 2 2 раза/сут за 5-7 дней до операции) концентрации 5-ФУ в первичной опухоли оказались значительно выше, чем в окружающих здоровых тканях и в плазме. Активность тимидинфосфорилазы в первичной опухоли в 4 раза выше, чем в здоровой ткани. В опухолях человека, таких как рак молочной железы, желудка, поперечноободочной и прямой кишки, шейки матки и яичника, содержится намного больше тимидинфосфорилазы, способной превращать 5-ДФУР (5'-дезокси-5-фторуридин) в 5-ФУ, чем в здоровых тканях. Эффективность при раке толстой кишки. Данные 2 многоцентровых , рандомизированных, контролируемых исследований III фазы, проведенных по одному плану, подтверждают возможность применения Кселоды как препарата выбора при метастазирующем раке толстой (ободочной и прямой) кишки. В этих исследованиях 603 пациента были рандомизированы в группы на лечение Кселодой в дозе 2510 мг/м 2 /сут в течение 2 недель с последующим недельным перерывом (трехнедельные циклы), а другие 604 пациента - на лечение 5-ФУ и лейковорином (схема Мэйо). Суммарная частота объективной ремиссии составила 25.7% при лечении Кселодой и 16.7% при лечении по схеме Мэйо (p Эффективность при раке молочной железы. Противоопухолевую активность Кселоды оценивали у больных раком молочной железы IV стадии, уже получивших массивную терапию и рефракторных к ранее проводимому лечению паклитакселом. Кроме того, 41% больных были резистентны, а у 26% отсутствовал эффект от ранее проводимой терапии антрациклинами; 82% пациентов уже получали 5-ФУ. Первичным критерием эффективности исследования было объективное уменьшение размеров опухоли (там, где их можно было определить). Ремиссией считали уменьшение суммы взаимоперпендикулярных диаметров опухоли не менее, чем на 50% на протяжении, по крайней мере, 1 мес. Кселоду назначали в суточной дозе 2510 мг/м 2 в течение 2 недель, затем делали недельный перерыв и вновь назначали препарат в виде трехнедельных циклов.Суммарная частота объективной ремиссии при анализе всех включенных больных (135 человек) равнялась 20% (27 ремиссий, в т.ч. 3 полных). Медиана времени до прогрессирования заболевания составила 93 дня, медиана продолжительности ремиссии - 241 день, медиана продолжительности жизни - 384 дня.Для оценки эффекта лечения использовали проспективно рассчитанный балл клинического ответа (боли, потребность в анальгетиках и общее состояние по Карнофски). Суммарный клинический ответ равнялся 20% (29 больных). Из тех пациентов, у которых исходно болевой синдром оценивался по визуальной аналоговой шкале как превышающий 20 мм, у 47% была отмечена положительная динамика интенсивности боли (уменьшение на 50% и более).
Всасывание После приема препарата внутрь капецитабин быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ, после чего происходит его трансформация в метаболиты - 5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) и 5'-дезокси-5-фторуридин (5'-ДФУР). Фармакокинетику капецитабина изучали в диапазоне доз от 502 до 3514 мг/м в сут. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5'-ДФЦТ и 5'-ДФУР на 1-й и 14-й дни были сходными. AUC 5-ФУ на 14-й день была на 30-35% выше, однако позже, на 22-й день, больше не возрастала. В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ, изменялись пропорционально дозе. C max капецитабина в плазме достигались через 1.5 ч, а 5'-ДФЦТ и 5'-ДФУР - через 2 ч после приема. Одновременный прием пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако незначительно влияет на величину AUC 5'-ДФУР и следующего метаболита, 5-ФУ. Распределение Капецитабин, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ in vitro связываются с белками (главным образом, с альбумином), соответственно, на 54%, 10%, 62% и 10%. Метаболизм Карбоксилэстераза печени осуществляет первое метаболическое превращение капецитабина в 5'-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, в основном, в печени и опухолевых тканях.Образование 5-ФУ происходит в опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора, что уменьшает системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма. После приема рекомендованных терапевтических доз капецитабина средние значения AUC капецитабина и его метаболитов составляют: для капецитабина -7.40 мг х ч/л, для 5'-ДФЦТ - 5.21 мг х ч/л, для 5'-ДФУР -21.7 мг х ч/л и для 5-ФУ - 1.63 мг х ч/л. При этом AUC для 5-ФУ в 6-22 раза меньше, чем после в/в струйного введения 5-ФУ в дозе 600 мг/м 2 . Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в 5-ФУ и анаболиты 5-ФУ. Выведение После достижения максимальных значений концентрации метаболитов снижаются по экспоненте, с T 1/2 равным 0.7-1.14 ч. Альфа-фтор-бета-аланин (ФБА), продукт биотрансформации 5-ФУ имеет T 1/2 равный 3-4 ч.После приема капецитабина внутрь его метаболиты выводятся, главным образом, с мочой. В неизмененном виде с мочой выводится 2.9% принятой дозы, в виде 5'-ДФЦТ - 7.2%, 5'-ДФУР - 11.1%, 5-ФУ - 0.54%, ФУН 2 - 0.36%, ФУФА - 4.5%, ФБА -57%. В общей сложности, в моче обнаруживается 84% принятой дозы, при этом основным метаболитом (57%) является ФБА. Фармакокинетика в особых клинических случаях У больных раком с легким и умеренным нарушением функции печени, обусловленным метастазами, клинически значимого изменения биоактивации и фармакокинетики капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.У больных с нарушением функции почек клиренс креатинина не влиял на фармакокинетику 5'-ДФУР и 5-ФУ у больных с легкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-80 мл/мин). Клиренс креатинина влиял на клиренс ФБА, а именно, снижение клиренса креатинина в 2 раза сопровождалось увеличением AUC ФБА на 53%. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина Показания
-местно-распространенный или метастазирующий рак молочной железы при неэффективности химиотерапии, включающей паклитаксел и препарат антрациклинового ряда, или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами; -терапия первой линии метастазирующего рака толстой кишки.
Рекомендованная доза Кселоды составляет 1250 мг/м 2 2 раза/сут (утром и вечером, что соответствует суммарной суточной дозе 2500 мг/м 2 ) в течение 14 дней с последующим семидневным перерывом. Препарат принимают перорально, не позже, чем через 30 мин после окончания приема пищи, запивая таблетки Кселоды водой.Дозу Кселоды рассчитывают на площадь поверхности тела следующим образом: